浙江细胞自噬LC3

来源: 发布时间:2022-12-07

药物分子的自噬促进作用可以是其调整某种疾病的功效所在,例如雷帕霉素在调整克罗恩病等场合进入临床应用,其功能可能有一部分是通过促进自噬来实现的。但另一方面,由于自噬对病细胞的保护作用,某些药物促进自噬的作用可能导致病细胞对其出现耐药性。例如,依维莫司和索拉菲尼作为新型抗病药,其化疗效果主要是通过阻止mTOR来阻止病变细胞过于活跃的代谢,但阻止mTOR导致的自噬上调会抵消一部分该药物的杀伤力。又例如,表皮生长因子受体(EGFR)阻止剂,如厄洛替尼(Erotinib),是一类新型靶向抗病药物,但阻止EGFR也可诱导自噬上调,从而导致病变出现耐药。自噬在肝病发生中的作用及机制复杂,受到诸多因素调控,但其重要性毋庸置疑,仍需更多的研究探索其机制。浙江细胞自噬LC3

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自噬是细胞内的一种自食(Self-eating)的现象,自噬和凋亡二者共用相同的刺激因素和调节蛋白,但是诱发阈值和门槛不同,如何转换和协调目前还不清楚。自噬是指膜(目前来源还有争议,大部分表现为双层膜,有时多层或单层)包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体(autophagosome),结尾与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autophagolysosome),降解其所包裹的内容物,以实现细胞稳态和细胞器的更新。线粒体自噬通过自噬降解胞内受损或多余的线粒体,是维持细胞稳态的关键机制之一。山东mRFP-GFP-LC3双荧光自噬慢病毒包装自噬是一系列自噬体结构演变的过程,由自噬相关基因执行精细的调控。

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自噬可通过调控免疫来发挥抗瘤作用。多种人类实体瘤细胞中都存在自噬活性的改变,且研究表明自噬与瘤免疫应答具有很大的相关性。在瘤固有的免疫中,自噬可参与瘤相关巨噬细胞分化,进而影响瘤的新生血管生成、免疫抑制和侵袭转移,当自噬受抑制时,巨噬细胞向M2型分化,促进瘤血管生成;反之巨噬细胞向M1型分化,抑制瘤的进展。在瘤的特异性免疫中,自噬在T淋巴细胞存活、发育、稳态及功能调节中发挥重要作用,有研究表明自噬缺陷的T淋巴细胞内线粒体数量异常增加,ROS增加,所以自噬可能通过细胞稳态影响T淋巴细胞发挥功能;还有研究表明自噬缺陷的B祖细胞不能发育成为前体B淋巴细胞;自噬还可参与抗原递呈过程,一方面自噬形成的降解产物可以被递呈到主要组织相容性复合物Ⅰ或Ⅱ类分子表面增强特异性免疫应答,另一方面,瘤自噬小体可作为树突状细胞(DC)的交叉递呈抗原,更有效地提升CD8+T淋巴细胞应答能力。

自噬发生过程:在此过程中,自噬体的形成是关键,其直径一般为300~900nm,平均500nm,囊泡内常见的包含物有胞质成分和某些细胞器如线粒体、内吞体、过氧化物酶体等。与其他细胞器相比,自噬体的半衰期比较短,只有8min左右,说明自噬是细胞对于环境变化的有效反应。在整个自体吞噬过程中,细胞质和细胞器都受到破坏,较明显的是线粒体和内质网受损。虽然自体吞噬并不直接破坏细胞膜和细胞核,但是有证据表明,在较初断裂或消化后,细胞膜和细胞核会较终变成溶酶体以消化和分解自身。发生传染时,可通过自噬调控炎症、抗原及微生物捕捉与降解。

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在心力衰竭早期,线粒体自噬往往被抑制,此时如果适当提高线粒体自噬水平,可以延缓心力衰竭的进展;而在心力衰竭晚期,线粒体自噬往往被过度激huo,导致心肌细胞功能障碍,心力衰竭加重,此时应适当抑制线粒体自噬水平。Milonas等研究发现,心力衰竭患者的心肌细胞中Beclin-1和LC3表达增加,而随着心脏负荷减轻,Beclin-1和LC3表达亦随之降低,提示线粒体自噬与心力衰竭有关。Givvimani等在构建压力负荷诱导的心力衰竭模型的实验中发现,随着线粒体自噬水平异常增强,细胞凋亡也异常增加。效表达红色荧光蛋白、绿色荧光蛋白和LC3B的融合蛋白,呈现明亮的红色和绿色荧光,可以用于细胞自噬的检测。湖南自噬Atg5

白藜芦醇通过诱导自噬途径抑制PrP(106~126)介导的神经SH-SY5Y细胞凋亡和线粒体功能障碍。浙江细胞自噬LC3

自噬阻止剂可以通过阻止自噬通路中的某种蛋白来实现阻止自噬,也可以通过直接扰乱溶酶体功能来阻止自噬,因为溶酶体是自噬完成的关键场所。氯喹和羟氯喹是两种临床中常用的药物,较早它们被用于调整疟疾,后来又发现其对SLE等病有效,它们都是通过降低溶酶体酸性、扰乱溶酶体功能来阻止自噬的。这些分子现在也在临床实验中与化疗药物联用以降低耐药性。解决特异性不足的一个未来的研究方向,是针对特异性更高的靶点(即该蛋白只存在于自噬通路中)开发阻止剂/激动剂。另外,针对系统性的脱靶效应,可以通过靶向递送的方式将脱靶效应降至较低,例如将自噬阻止剂与化疗药物连接在同一个靶向到病变的药物载体上,使其只影响病变中的自噬水平而不干扰免疫系统。浙江细胞自噬LC3

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